Characterisation of the negative regulation of the NLRP3 inflammasome by the P2Y2 purinergic receptor in the treatment of inflammation-related diseases
Caractérisation de la régulation négative de l'inflammasome NLRP3 par le récepteur purinergique P2Y2 dans le cadre du traitement des maladies liées à un excès d'inflammation
Résumé
Inflammasomes are multi-protein complexes that are essential to the innate immune response and are activated in response to pathogens and various danger signals. Dysregulation of the activation of these immunomodulatory complexes is involved in the development of many human inflammation-related diseases. My thesis work focuses on understanding the cellular and molecular mechanisms involved in regulating the activation of the NLRP3 inflammasome, which is characterised by the release of pro-inflammatory cytokines (such as interleukins 1beta and 18) and the induction of inflammatory cell death, also known as pyroptosis. Our team has recently identified a functional link between the P2Y2 purinergic receptor and the NLRP3 protein. In previous work, we revealed that during HIV-1 infection, activation of the P2Y2 receptor represses the biological activity of the NLRP3 protein. Following this work, we investigated the influence of this functional link on the activation of the NLRP3 inflammasome and the consequences of its modulation on the replicative cycle of SARS-CoV-2 and during the development of pulmonary fibrosis, two biological processes involved in the establishment of coronavirus 2019 disease (COVID-19).
Les inflammasomes sont des complexes multi-protéiques essentiels à la réponse immunitaire innée qui sont mis en œuvre en réponse à des agents pathogènes ainsi qu'à divers signaux de dangers. La dérégulation de l'activation de ces complexes immunomodulateurs participe au développement de multiples maladies humaines liées à un excès d'inflammation. Mes travaux de thèse portent sur la compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans la régulation de l'activation de l'inflammasome NLRP3 qui est caractérisée par la libération de cytokines pro-inflammatoires (telles que les interleukines 1beta et 18) ainsi que l'induction d'une mort cellulaire inflammatoire également connue sous le nom de pyroptose. Notre équipe a récemment identifié un lien fonctionnel existant entre le récepteur purinergique P2Y2 et la protéine NLRP3. Lors de précédents travaux, nous avons révélé qu'au cours de l'infection à VIH-1, l'activation du récepteur P2Y2 réprime l'activité biologique de la protéine NLRP3. A la suite de ces travaux, nous avons porté notre attention sur l'influence de ce lien fonctionnel sur l'activation de l'inflammasome NLRP3 et sur les conséquences de sa modulation sur le cycle réplicatif du SARS-CoV-2 ainsi que lors du développement d'une fibrose pulmonaire, deux processus biologiques qui participent à l'établissement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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