Uncovering the role of Netrin-3 in the progression of small cell lung cancer
Caractérisation du rôle de la Nétrine-3 dans la progression du cancer bronchique à petites cellules
Résumé
Netrin family proteins were initially described for their major role in axon guidance during embryonic development. Numerous studies have since revealed that these proteins are involved in various physiological processes such as cell survival, proliferation, and migration, as well as in pathological conditions like tumorigenesis. Netrin-1 has emerged as a therapeutic target due to its elevated expression in a variety of cancers. Phase 1 and 2 clinical trials are currently exploring the efficacy of NP137, a humanized monoclonal antibody directed against Netrin-1. Surprisingly, the biology of other Netrin family members remains poorly understood, likely due to a lack of suitable molecular tools. This thesis project aims to investigate the role of Netrin-3, the closest human homolog of Netrin-1, which was first characterized in 1999 as a guidance cue. Our findings demonstrate that this protein is expressed in small cell lung cancer (SCLC), in contrast to other subtypes of the disease where it is not detectable, suggesting a potential therapeutic vulnerability. SCLC is the deadliest form of lung cancer, with a 5-year survival rate of less than 5% and a high incidence of metastases at diagnosis. Since the 1970s, there have been limited therapeutic advances, and chemotherapy remains the standard of care. We have demonstrated that the expression of Netrin-3 is strongly correlated with a very poor-prognosis molecular subtype of SCLC, defined by the expression of a neuronal transcription factor known as NEUROD1. Interestingly, distant metastases are significantly enriched in cells of this subtype. The constitutive overexpression of Netrin-3 in human SCLC cell lines enabled us to characterize the first mechanism of action for this protein. Our results indicate that Netrin-3 disrupts the organization of the extracellular matrix in tumor cells, thereby altering their anchorage and likely representing a critical step in both metastatic spread and disease progression.
Les protéines de la famille des Nétrines ont initialement été décrites pour leur rôle majeur dans le guidage axonal au cours du développement embryonnaire. De nombreuses études ont révélé que ces protéines seraient aussi impliquées dans divers processus physiologiques tels que la survie, la prolifération, la migration cellulaire mais également pathologiques comme la tumorigenèse. La Nétrine-1 est aujourd’hui une cible thérapeutique reconnue pour sa forte expression dans de nombreux cancers. Des essais cliniques de phase 1 et 2 sont en cours avec le NP137, un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre la Nétrine-1. De manière surprenante, la biologie des autres membres de la famille des Nétrines est encore mal comprise, probablement en raison d’un manque d’outils moléculaires. Ce projet de thèse a donc pour but d’identifier le rôle du membre le plus proche de la Nétrine-1 chez l’homme, la Nétrine-3, qui fut décrite pour la première fois en 1999 comme facteur de guidage. Nous avons démontré que cette protéine est exprimée dans le cancer bronchique à petites cellules (CBPC), contrairement aux autres sous-types de cette pathologie où elle n’est pas détectable, impliquant une vulnérabilité thérapeutique. Le CBPC est le plus meurtrier des cancers pulmonaires, avec une survie à 5 ans inférieure à 5%, et est associé à un taux élevé de métastases au moment du diagnostic. Depuis les années 1970, peu d’avancées thérapeutiques ont vu le jour et le traitement de référence reste la chimiothérapie. Nous avons pu mettre en évidence que l’expression de la Nétrine-3 est fortement corrélée à l’un des sous-types moléculaires de très mauvais pronostic du CBPC, caractérisé par l’expression d’un facteur de transcription neuronal appelé NEUROD1. De façon intéressante, les métastases distantes sont fortement enrichies en cellules appartenant à ce sous-type. La surexpression constitutive de la Nétrine-3 chez des lignées humaines de CBPC a permis de caractériser le premier mécanisme d’action de cette protéine. Nos résultats montrent qu’elle perturbe l’organisation de la matrice extracellulaire des cellules tumorales, modifiant ainsi leur ancrage, ce qui constitue probablement une étape clé lors de la dissémination métastatique et la progression de la maladie.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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