PH-responsive polymers : characterization and precipitation in aqueous medium
Polymères pH-sensibles : caractérisation et précipitation en milieu aqueux
Résumé
In pharmaceutical industry, many polymers are used for the encapsulation of active ingredients. Polymers’ choice depends on their characteristics and the intended applications of the developed products. Among the commonly used polymers, methacrylic acid and their ester copolymers known as Eudragit®; pH-sensitive polymers have been used for years in various formulations for coating, enteric coating, taste masking, or as therapeutic vehicles. Studies have shown that Eudragit improves the permeation of pharmaceutical active ingredients through skin, intestinal villi or cornea. Eudragit E100 and L100 in particular have been extensively studied for their ability of swelling/deswelling as a function of pH and salinity for coating. However, the possibility of preparing pH-sensitive particles from these polymers has not been systematically explored due to the difficulty of precipitating them as (nano)particles. Thus, the aim of this research work is to fully characterize these two Eudragit polymers and to study different ways of preparing Eudragit E100 and L100 (nano)particles in aqueous solution by precipitation process. In the first part of this work, we brought some clarifications on the solubility and precipitation domains of the two copolymers. We observed that a synergic action of the polymer concentration, the final pH of the medium as well as the incubation time influence the solubility of Eudragit E100 and L100 which is neglected in the state of the art. The titration of the two copolymers allowed us to determine the carboxylate and the amino content of respectively Eudragit L100 and Eudragit E100. In addition, the influence of various parameters such as pH, polymer content and ionic strength of the medium on both Eudragit precipitation was studied. In a second part, the influence of various secondary polymers on complexation and on the colloidal properties of Eudragit L100 and E100 particles was investigated. In this context, polyethylenimine was found to form a com- plex with Eudragit L100 and to stabilize the formed particles exhibiting submicrometric size with a narrow size distribution and high stability. In a third step, surfactants effect on the precipitation of Eudragit E100 and E100 was studied. This allowed us to identify the nature of polymer-surfactant interactions and the complexation mechanism of Eudragit E100 and Eudragit L100 as function of surfactant concentration.
Dans l’industrie pharmaceutique, de nombreux polymères sont employés pour l’encapsulation de molécules actives. Le choix des polymères est fonction de leurs caractéristiques et des applications visées pour les produits élaborés. Parmi les polymères utilisés, on retrouve les copolymères d’acide méthacrylique et leurs esters connus sous le nom d’Eudragit®. Les Eudragit sensibles au pH sont utilisés dans diverses formulations à des fins d’enrobage, de revêtement entérique, de masquage de goût, ou comme vecteurs thérapeutiques de principes actifs pharmaceutiques pour l’amélioration de la perméation à la peau, aux villosités intestinales ou encore à la cornée. Les Eudragit E100 et L100 notamment ont été étudiés de manière approfondie pour leur caractère hydrophile/hydrophobe en fonction du pH et de la salinité́ pour l’enrobage. Toutefois, la possibilité́ de préparer des particules sensibles au pH à partir de ces polymères n’a pas été systématiquement explorée en raison de la difficulté́ résidant dans leur precipitation sous forme de (nano)particules. Ainsi, ce travail de recherche a pour objectif de conduire une caractérisation physico-chimique complète et d’étudier différentes voies de préparation de (nano)particules d’Eudragit E100 et L100 en solution aqueuse par précipitation. Dans la première partie de notre étude, nous nous sommes attelés à clarifier les domaines de solubilité́ et de précipitation des deux copolymères. Nous avons pu observer que la concentration en polymère, le pH final du milieu ainsi que le temps d’incubation influencent la solubilité́ des Eudragit E100 et L100. La titration des 2 copolymères nous a permis de doser les fonctions carboxylates de l’Eudragit L100 et amines de l’Eudragit E100. De plus, l’impact de divers paramètres tels que le pH, la concentration en polymère et la force ionique du milieu sur la précipitation a été étudiée. Dans une seconde partie, l’influence de divers polymères secondaires sur la complexation et les propriétés colloïdales des particules d’Eudragit E100 et L100 a été étudiée. Dans ce cadre, le polyethylenimine a montré́ sa capa- cité à complexer l’Eudragit L100 donnant des dispersions stables et des tailles de particules submicrométriques. Dans un troisième temps, l’effet des tensioactifs sur la précipitation des deux polymères a été étudié́. Ceci nous a permis d’identifier la nature des interactions impliquées et le mécanisme de complexation des deux Eudragit E100 et L100 en fonction de la concentration en tensioactif.
Origine : Version validée par le jury (STAR)