Novel Strategies for the Study of Genetic Factors Associated with Familial Breast Cancer
Nouvelles stratégies pour l’étude des facteurs génétiques impliqués dans le cancer du sein familial
Résumé
One of the most important risk factors for breast cancer (BC) is having a family history of BC. Around 20% of the familial BC risk is explained by rare mutations in the genes BRCA1 and BRCA2 (BRCA1/2). An additional 30% of the risk is accounted for mutations in other known genes, like ATM or TP53, and by common genetic variants, called single nucleotide polymorphism (SNPs), identified in population-based GWAS. Therefore, the majority of the familial forms of BC remains unexplained. Furthermore, there are large variations in the estimation of the BC lifetime risk for BRCA1/2 mutation carriers. It has been shown that some SNPs identified in the general population by GWAS (Genome Wide Association Studies) modified BC risk for BRCA1/2 mutation carriers. Therefore, little is known on how these SNPs interact with BRCA1/2 mutations since association studies have been performed within the population of BRCA1/2 mutation carriers so far.In the first part of this PhD project, I developed a novel strategy to analyze genetic factors by integrating simultaneously environmental and lifestyle factors. This strategy was used to analyze the data of GENESIS study composed of pairs of sisters affected by BC without BRCA1/2 mutation and controls from the general population. 5,000 BC cases and controls were genotyped for the 200,000 SNPs targeted by the iCOGS array. Groups of subjects was created according to their exposition profile reflecting expositions to radiation or reproductive factors. Analyses stratified on groups built according to their reproduction factors exposures did not highlighted specific variants. However, analyses stratified on groups reflecting the chest X—ray exposures showed potential specific SNPs for women who had never been exposed to chest X—ray, in genes XRCC4 and MAGI1, and for women highly exposed to X-ray exposures, in gene FGFR2, already known in the general population.The second aim was to identify and characterize genetic modifiers of BC risk for BRCA1/2 mutation carriers using data from the international consortia CIMBA (Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2) and BCAC (Breast Cancer Association Consortium). I developed a case-only GWAS analysis where we compare genotype frequencies between 60,212 unselected BC cases from the BCAC and 13,007 BC cases from CIMBA. We identified 4 novel variants associated with BC for BRCA1 mutation carriers and 4 for BRCA2 mutation carriers at P<10-8. MADD, SPI1 and EIF1 genes, already associated with BC biology, was predicted by the tool INQUISIT, to be target genes of the potential causal variants located in the locus 11p11.2 associated with BRCA1 status.These new SNPs could be used to improve polygenic risk scores (PRS). Studies considering the exposure profile should be implemented in larger population. The models could then evolve towards an adaptation of the PRS according to women’s exposure profiles and that throughout their life.
Avoir une apparentée atteinte d’un cancer du sein (CS) multiplie par 2 le risque de développer un CS. Environ 20 % du risque familial de CS est attribué à une mutation fortement pénétrante dans les gènes BRCA1 ou BRCA2. D’autres gènes connus, comme ATM ou TP53, ainsi que des variants génétiques fréquents (SNP) identifiés dans des études pangénomiques (GWAS) réalisées en population générale, expliqueraient 30 % supplémentaires des cas familiaux. La majorité des formes familiales de CS restent donc inexpliquées. Par ailleurs, il existe de fortes variations du risque parmi les porteurs d’une mutation BRCA1/2. Il a été montré que certains SNP identifiés dans les GWAS modifient leur risque. Cependant, l'effet propre de ces SNP n'a pu être estimé puisque ces études ont été réalisées chez les porteurs de mutation BRCA1/2. Dans une première partie de ma thèse, j’ai développé une stratégie intégrant aux analyses sur les facteurs génétiques des facteurs « environnementaux ». Cette stratégie a été utilisées pour analyser les données de l'étude GENESIS qui inclut des paires de sœurs atteintes de CS et sans mutation BRCA1/2 et des témoins de population générale. Elle regroupe 5 000 cas de CS et témoins génotypés pour les 200 000 SNP de la puce iCOGS. Les femmes de GENESIS ont été réparties dans des groupes selon leur profil d’expositions aux radiations ou aux facteurs gynéco-obstétriques. Alors que l’analyse stratifiée sur les groupes construits à partir des expositions aux facteurs gynéco-obstétriques ne nous permet pas de mettre en évidence de potentiels SNPs spécifiques, l’analyse stratifiée sur les groupes construits à partir des expositions aux radiations a permis de mettre en évidence des SNPs spécifiques potentiels aux femmes non exposées, dans les gènes XRCC4 et MAGI1, et à celle fortement exposées aux radiations, dans le gène FGFR2, déjà trouvés en population générale.Le deuxième objectif de ma thèse visait à optimiser la caractérisation des gènes BRCA1/2 en étudiant leurs interactions avec des SNPs modificateurs à partir des données des consortia internationaux CIMBA (Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2) et BCAC (Breast Cancer Association Consortium). J’ai développé une stratégie d’analyse GWAS case-only, comparant la fréquence de 60 212 cas de cancer du sein de la population générale (BCAC) et 13,007 cas porteurs d’une mutation BRCA1/2 (CIMBA). J’ai identifié 4 nouvelles régions associés au CS chez les femmes porteuses d’une mutation BRCA1 et 4 autres chez les femmes porteuses d’une mutation BRCA2. Les gènes MADD, SPI1 et EIF1, déjà associées à la biologie du cancer du sein dans d’autres études, ont été prédits par l’outil INQUISIT comme étant des gènes cibles des potentiels variants causaux se trouvant dans la région 11p11.2 associée au statut BRCA1.Ces nouveaux SNPs mis en évidence pourraient être utilisés pour améliorer les prédictions de risque des PRS (Polygénic Risk Score). Les analyses prenant en compte des profils d’exposition devraient être poursuivies sur des études de grande dimension. Les modèles pourraient alors évoluer vers une adaptation des PRS en fonction des profils d’expositions des femmes et cela tout au long de leur vie.
Origine : Version validée par le jury (STAR)
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