Nicotinamide adenine dinucleotide homeostasis and signalling in heart disease: Pathophysiological implications and therapeutic potential
Homéostasie et signalisation du nicotinamide adénine dinucléotide dans les pathologies cardiaques : implications physiopathologiques et potentiel thérapeutique
Résumé
Heart failure is a highly morbid syndrome generating enormous socio-economic costs. The failing heart is characterized by a state of deficient bioenergetics that is not currently addressed by classical clinical approaches. Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+/NADH) is a major coenzyme for oxidoreduction reactions in energy metabolism; it has recently emerged as a signalling molecule with a broad range of activities, ranging from calcium (Ca2+) signalling (CD38 ectoenzyme) to the epigenetic regulation of gene expression involved in the oxidative stress response, catabolic metabolism and mitochondrial biogenesis (sirtuins, poly[adenosine diphosphate-ribose] polymerases [PARPs]). Here, we review current knowledge regarding alterations to myocardial NAD homeostasis that have been observed in various models of heart failure, and their effect on mitochondrial functions, Ca2+, sirtuin and PARP signalling. We highlight the therapeutic approaches that are currently in use or in development, which inhibit or stimulate NAD+-consuming enzymes, and emerging approaches aimed at stimulating NAD biosynthesis in the failing heart.
L’insuffisance cardiaque est un syndrome hautement morbide qui génère un coût socio-économique considérable. Le cœur insuffisant est caractérisé par un état de déficit bioénergétique qui n’est pas directement adressé par les thérapies les plus communément utilisées en clinique à l’heure actuelle. Le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+/NADH) est un coenzyme majeur des réactions d’oxydo-réduction du métabolisme énergétique qui a récemment émergé comme une molécule de signalisation avec un large spectre d’action allant de la signalisation Ca2+ (CD38) à la régulation épigénétique de l’expression des gènes de la biogenèse mitochondriale et du métabolisme catabolique et de la résistance au stress oxydant (sirtuines, PARP). Dans cette revue, nous reprenons l’état des connaissances actuelles sur les altérations de l’homéostasie du NAD qui ont été observées dans différents modèles d’insuffisance cardiaque et leur impact sur les fonctions mitochondriales et les fonctions de signalisation Ca2+, sirtuines et PARP. Nous mettons en avant les molécules thérapeutiques déjà utilisées ou en cours de développement qui inhibent ou stimulent les enzymes hydrolysant le NAD+ et les approches nouvelles visant à stimuler les voies de biosynthèse du NAD+.
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