La NADPH oxydase phagocytaire, régulation et implication dans la Polyarthrite Rhumatoïde
Résumé
La polyarthrite rhumatoïde est le rhumatisme inflammatoire le plus fréquent. Au cours de la pathologie, les synoviocytes de la membrane synoviale sont au contact de cellules inflammatoires en particulier des neutrophiles qui produisent en quantité massive des formes réactives de l’oxygène qui sont à l’origine d’importantes lésions tissulaires. L’enzyme impliquée de cette explosion oxydative est la NADPH oxydase des neutrophiles. La NADPH oxydase phagocytaire est formée d’un centre catalytique, le cytochrome b558, sur lequel viennent s’associer des protéines cytosoliques régulatrices. L’enzyme est inactive et dissociée au repos. En réponse à un stimulus, les facteurs cytosoliques s’assemblent au niveau du cytochrome b558, induisant un changement de sa conformation et la libération d’ions superoxyde O2-. Notre étude s’est focalisée sur l’analyse de la régulation de l’activité NADPH oxydase par la 6-phosphofructokinase-2, une enzyme impliquée dans la régulation de la glycolyse, la voie principale de production d’énergie dans les neutrophiles. L’emploi d’inhibiteurs pharmacologiques de kinases impliquées dans l’activation de la 6-phosphofructokinase-2, a montré une diminution de l’activité glycolytique des neutrophiles couplée à une réduction de l’activité NADPH oxydase. Ces premières données mettent en avant un nouveau mécanisme de régulation de l’activité de la NADPH oxydase par micro-compartimentation des enzymes du métabolisme énergétique avec la NADPH oxydase, dans les neutrophiles stimulés, ajoutant ainsi un niveau de contrôle supplémentaire de la production d’ions superoxyde. Au vu de la toxicité importante des dérivés réactifs de l’oxygène, une dérégulation de l’activité de la NADPH oxydase peut avoir des conséquences graves comme le développement de maladies inflammatoires, telles que la polyarthrite rhumatoïde dont les mécanismes physiopathologiques restent mal connus. Dans ce travail, nous avons étudié le dialogue entre les synoviocytes de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et des cellules mimant les neutrophiles activés. Nous avons pu montrer que la co-culture de ces deux types cellulaires entraîne une modification du phénotype des synoviocytes qui acquièrent la capacité à produire eux-mêmes des dérivés réactifs de l’oxygène. Aussi, dans un contexte pathologique comme la polyarthrite rhumatoïde, l’explosion oxydative médiée par les neutrophiles infiltrés favoriserait l’expression de la NADPH oxydase dans les synoviocytes qui pourraient alors participer à l’amplification de l’inflammation.
Origine : Fichiers produits par l'(les) auteur(s)
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